Ofatumumabe em primeira linha de terapia modificadora do curso da doença para o tratamento da esclerose múltipla recorrente / First-line ofatumumab therapy disease course modifier for the treatment of recurrent multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunogênica, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa que acomete a substância branca e a cinzenta do sistema nervoso central (SNC). O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de medicamentos. Denomina-se esclerose múltipla recorrente (EMR) o agrupamento das formas clínicas ativas esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR); esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) e síndrome clinicamente isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), com presença de recorrências ou sinais radiológicos de atividade de doença, ou seja, as formas que são caracterizadas pela ocorrência de surtos inflamatórios. O tratamento da EM pode ser complexo, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas. O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional, a redução de comorbidades e a atenuação de sintomas. As terapias modificadoras do curso da doença (TMCD) visam a reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a sua migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente. As seguint

Fumarato de dimetila para tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente recorrente / Dimethyl fumarate for first-line treatment of recurrent remitting multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla (EM) é a doença desmielinizante inflamatória imunomediada mais comum do sistema nervoso central. Os principais fenótipos da EM são: doença remitente-recorrente (EMRR) e doença progressiva. A doença afeta adultos em idade ativa, na faixa de 18 a 55 anos de idade. Estima-se que haja cerca de 2,3 milhões de pessoas vivendo com EM no mundo. No Brasil, sua prevalência pode variar de 1,36 a 27,7 casos por 100.000 habitantes, de acordo com a região. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) da EM de 2018, estão disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento de primeira linha da EMRR, o acetato de glatirâmer (GLA), interferon beta (IFN-ß 1a e IFN-ß 1b) e teriflunomida. Nesse protocolo, o fumarato de dimetila está recomendado como segunda linha de tratamento, sendo recomendado para os casos de resposta sub-ótima ou falha a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento. Também nos casos de falta de adesão, intolerância ou reações adversas a qualquer das opções consideradas de primeira linha. PERGUNTA: O uso do fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) em primeira linha de tratamento quando comparado ao (s) IFN-ß 1a, IFN-ß 1b, GLA e teriflunomida? TECNOLOGIA: Fumarato de dimetila (TECFIDERA®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Busca sistemática na literatura identificou 12 estudos relevantes, sendo 5 revisões sistemáticas com comparações diretas e indiretas (Lucchetta, 2018; Hamidi, 2017, Tramacere, 2015, Xu, 2015; Zagmutt, 2015); 1 ensaio clínico randomizado (ECR) (Fox et al, 2012, estudo CONFIRM), 3 análises suplementares derivadas do estudo CONFIRM (Kita, 2014, Hutchinson, 2013, e Miller, 2015) e 3 estudos observacionais (Braune, 2018; Nicholas, 2018; Buron, 2019). Destaca-se que todas as revisões sistemáticas previamente publicadas (Lucchetta, 2018; Hamidi, 2017, Tramacere, 2015, Xu, 2015; Zagmutt, 2015) identificaram somente os estudos CONFIRM e DEFINE como ensaios clínicos randomizados que avaliaram fumarato de dimetila para EMRR. Em estudo clínico controlado randomizado com baixo risco de viés para os desfechos avaliados observaram-se, após dois anos de seguimento, taxas de recaídas anualizadas (TRA) significativamente menores em relação ao placebo nos grupos tratados com fumarato de dimetila 480 mg /dia (TRA 0,22), fumarato de dimetila 720 mg/dia (TRA 0,20); glatirâmer (TRA 0,29) e placebo (TRA 0,40) (reduções relativas em relação ao placebo de 44%, 51% e 29%, respectivamente, p<0,001 para fumarato de dimetila contra placebo e p=0,01 para glatirâmer contra placebo). O risco de recaídas foi diminuído em relação ao placebo, com significância estatística, em indivíduos que utilizaram fumarato de dimetila 480 mg /dia e 720 mg/dia (34% (P=0,002) e 45% (P<0,001), respectivamente) e glatirâmer (29% (p=0,01)). A utilização de fumarato de dimetila e glatirâmer foi associada, após dois anos, a uma redução no número médio de lesões cerebrais novas ou que progrediram na ressonância magnética, com significância estatística em relação ao placebo para todos os tratamentos (71%, 73%, e 54%, respectivamente (P<0,001), para lesões hiperintensas e 57% (P<0,001); 65% (P<0,001) e 41% (p=0,002), para as hipointensas). Foi observada ainda uma tendência para taxas mais baixas de progressão para incapacidade com o tratamento com fumarato de dimetila ou glatiramer, mas as diferenças em comparação com o placebo não foram estatisticamente significativas. Não foram identificadas diferenças significativas nas taxas de recaída anualizadas, na redução no número médio de lesões cerebrais novas ou que progrediram ou na progressão para incapacidade entre fumarato de dimetila e glatiramer em análises secundárias não especificadas a priori. Em estudo de comparação indireta com todos os tratamentos para a doença, a taxa de recaída anualizada foi menor para fumarato de dimetila em relação à placebo (HR 0,5 IC 95% 0,43 a 0,59). Em revisão sistemática, a utilização do medicamento também foi associada a uma maior diminuição no risco de recaídas em relação a placebo em dois anos em revisão sistemática (RR 0,64 - IC 95% 0,54 a 0,77). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um modelo de Markov (modelo de estados transicionais), compreendendo estados de saúde baseados na escala de status de incapacidade expandida (EDSS), foi usado para prever custos e AVAQs ao longo de um horizonte de cinquenta anos. Os custos totais durante a vida e os AVAQs foram estimados para pacientes portadores de EMRR tratados com fumarato de dimetila, sendo obtidos os valores de R$266.424,23 e 5,52, respectivamente, valores esses que resultaram em dominância do fumarato de dimetila sobre as estratégias de interferon, glatiramer e teriflunomida para uso no SUS, em primeira linha. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação de fumarato de dimetila para primeira linha de EMRR nos valores propostos seria poupadora de recursos assumindo que haja desinvestimento / substituição de antigos medicamentos em uso. São estimadas economias progressivas de 1,8; 2,7; 3,5; 5,8 e 6,2 milhões de reais entre os anos 1 e 5 da incorporação, no caso-base. CONSIDERAÇÕES: Embora existam incertezas de difícil quantificação sobre as cotas de mercado e a efetiva substituição terapêutica, nos valores propostos, o fumarato de dimetila pode ser considerado custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com EMRR em primeira linha. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: a Conitec, em sua 82ª reunião ordinária, no dia 10 de outubro de 2019, recomendou a incorporação no SUS do fumarato de dimetila para o tratamento de primeira linha da Esclerose Múltipla Remitente e Recorrente (EMRR). Considerou-se que o medicamento apresentou eficácia e segurança e que, muito provavelmente, apresenta razão de custo-efetividade incremental aceitável na comparação aos medicamentos já incorporados no SUS para o tratamento de primeira linha da EMRR, podendo chegar a ser poupador de recursos. A matéria será disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC, foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 62/2019 entre os dias 07/11/2019 e 26/11/2019. Foram recebidas 1027 contribuições, sendo 130 contribuições de cunho técnico-científico e 897 contribuições de experiência pessoal ou opinião. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 84ª reunião do plenário do dia cinco de dezembro de 2019 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do fumarato de dimetila como primeira linha de tratamento para esclerose múltipla remitente recorrente no Sistema Único de Saúde. DECISÃO: Incorporar o fumarato de dimetila para tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 65, publicada no Diário Oficial da União nº 251, seção 1, página 1417, em 30 de dezembro de 2019.

Criterios de inicio y suspensión del tratamiento modificador de enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente / Criteria for initiation and suspension of the disease modifying treatment in relapsing multiple sclerosis sender

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por inflamación, desmielinización y atrofia causando grados variables de disfunción neurológica. Afecta aproximadamente a dos millones de personas globalmente, usualmente adultos jóvenes entre los 20 y 40 años, y es dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen trastornos motores de los miembros, visuales, de coordinación, espasticidad, habla anormal, trastornos deglutorios, fatiga, trastornos intestinales y urinarios, disfunción sexual, y trastornos cognitivos y/o emocionales. Debido a la gran variedad y severidad de los signos y síntomas, la EM es considerada una enfermedad incapacitante, con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. LA TECNOLOGÍA: El tratamiento modificador de la enfermedad (TM) en pacientes con EM constituye um estándar terapéutico en el manejo de la enfermedad, y su objetivo es reducir el número de recaídas, enlentecer la progresión de la disfunción neurológica y demorar la aparición de discapacidad. Entre los medicamentos habitualmente considerados TM, se incluyen los interferones beta 1a/1b, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato, el fingolimod y los anticuerpos monoclonales natalizumab y alentuzumab. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de las recomendaciones de inicio, suspensión y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Multiple Sclerosis, OR Remitting Relapsing[tiab] OR Relapsing Multiple[tiab] OR Sclerosis Remitting[tiab]) AND (Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guideline*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática (RS), dos informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), siete guías de práctica clínica (GPC) y ocho informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune crónica y discapacitante que afecta frecuentemente a adultos jóvenes. Las guías de práctica clínicas relevadas coinciden en que los pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente tienen indicación de tratamiento modificador de la enfermedad, aunque ninguna ellas se expide en cuanto al tiempo de duración del mismo. La mayoría considera como criterios de suspensión del tratamiento modificador de la esclerosis múltiple: la preferencia del paciente, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva (definida como progresión de la discapacidad independientemente de la presencia de recaídas ocasionales), incapacidad para movilizarse sin ayuda (incluye el uso de andador), embarazo o lactancia, fracasso terapéutico o intolerancia a los efectos adversos. Sólo una guía recomienda continuar indefinidamente con el tratamiento en pacientes recibiendo interferón o acetato de glatiramer que estén clínica (discapacidad estable) y radiológicamente estables y no presenten intolerancia. La mayoría de los financiadores relevados incluye dentro de los criterios de inicio la presencia de al menos dos recaídas en los dos años previos y la ausencia de discapacidad motora grave. En relación a la suspensión del tratamiento, la mayoría lo considera en pacientes con fracaso de la terapia luego de un período razonable de prueba, intolerancia a los efectos adversos, embarazo o lactancia, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva o presencia de discapacidad motora severa persistente por más de seis meses.

Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer / Dimethyl fumarate in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Contudo, em recente discussão, a Comissão recomendou o uso do fingolimode após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. Tal recomendação será balizada por futura revisão do PCDT vigente. Neste contexto, discute-se aqui a solicitação de uma nova opção terapêutica oral após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. TECNOLOGIA: fumarato de dimetila (TecfideraTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer (falha terapêutica, falta de adesão ou intolerância). PERGUNTA: O fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fumarato de dimetila frente ao fingolimode, natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é, em geral, de qualidade baixa a moderada, baseada em ensaios clínicos identificados em amplas revisões sistemáticas com análises de comparação indireta e poucas análises observacionais em contexto de vida real. A qualidade é afetada principalmente pela presença de inconsistência, evidência indireta, ausência de mascaramento completo dos estudos, potenciais conflitos de interesses, além de não responder diretamente ao problema aqui avaliado (pacientes com falha à betainterferona ou glatirâmer). Os dados de efetividade sugerem que o fumarato de dimetila não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe. Contudo, potenciais benefícios em questões de aceitabilidade e segurança são apresentados, tendo um melhor perfil de adesão e efeitos adversos. Apesar de ainda baseado em análises interinas, o seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe e consistente com as previsões em bula. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A nova proposta de preço apresentado pelo demandante em 21 de março de 2017, tem o objetivo de igualar o custo anual de aquisição do tratamento com fumarato de dimetila ao custo anual de aquisição do fingolimode (R$ 19.819,50 por paciente). Com esse novo preço, foi conduzida uma análise de custo-utilidade, com um modelo simulação em nível de paciente (microssimulação). No cenário do caso-base, o fumarato de apresentou uma diferença de custos de -R$ 10.392,15 e uma diferença de efetividade de -0,11 QALY, estando 72,9% das iterações no quadrante de menor custo e menor efetividade nas análises de sensibilidade. Foram construídos dois cenários alternativos. No primeiro cenário, considerando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 4.587,14 e uma efetividade maior de 0,16 QALY (RCEI de R$ 28.669,62/QALY), com uma probabilidade de estar abaixo de 1 PIB per capita e de 3 PIB per capita de 53% e 80%, respectivamente. No segundo cenário, desconsiderando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 136,30 e uma efetividade menor de -0,02 QALY. O modelo possui limitações em sua interpretação devido à fonte de suas informações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário com base na indicação proposta para a incorporação. A população elegível foi calculada com base em dados do DATASUS, tendo a taxa de troca por falha na primeira linha estimada em uma coorte de pacientes tratados com betainterferonas ou glatirâmer. De acordo com a análise, a inclusão do fumarato de dimetila e fingolimode no SUS proporcionará uma economia de recursos, que pode variar entre R$ 2,3 e 6,7 milhões no total acumulado em 5 anos. O modelo possui limitações em sua interpretação, sobretudo, devido à não consideração da sequência de tratamento com o natalizumabe. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 54ª reunião da CONITEC, realizada na data de 05/04/2017, o plenário considerou que o fumarato de dimetila não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada, sobretudo, em relação ao seu desempenho inferior quando comparado ao tratamento com o fingolimode. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 21/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017, foram recebidas 1813 contribuições, sendo 361 técnico-científicas e 1452 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, sobretudo, em relação às evidências de efetividade, segurança e novos dados de custo-efetividade, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 08/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 268/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alemtuzumab, Ocrelizumab, Fampridina, Teriflunomida, Dimetilfumarato. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En cuanto a la discordancia de los estudios revisados se logra establecer que dependiendo de la perspectiva tomada en cuenta para el dimetilfumarato, se establece la efectividad o no del tratamiento, dependiendo ésto también de los tratamientos que se les compare. Donde sí existe consenso es que comparando el dimetilfumarato con acetato de glatiramer, el primero es costoefectivo. En cuanto a ocrelizumab, ambas investigaciones encontradas, desde la perspectiva del pagador, consideran que este tratamiento es costo-efectivo. Por último, teriflunomida fue costoefectivo para una investigación realizada en Finlandia desde la perspectiva del pagador. En cuanto a las recomendaciones de agencias, se aprecia que: alemtuzumab y dimetilfumarato tienden a ser recomendados, no así teriflunomide. Ocrelizumab al momento se encuentra en análisis por las agencias. En cuanto al análisis presupuestal, se encontró que los costos de los mismos para la esclerosis múltiple remitente recurrente, en 1ª línea, serían de un nivel muy alto en relación al fondo disponible. En cuando a la esclerosis múltiple primaria progresiva, el impacto de ocrelizumab para el año 2018 es de MM$4.440. Además, se realizó una comparación de cuál sería el impacto diferencial en esclerosis múltiple remitente recurrente en 2ª línea, en comparación por lo ya cubierto por la ley, de incluir Ocrelizumab o Alemtuzumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report on the available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. La EM suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente (EM-secundariamente progresiva). Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio (EM-primariamente progresiva). Un estudio observó que pacientes con EM primariamente progresiva (EMPP), con afectación de 1 sistema neurológico al momento del diagnóstico, demoran 33,2 años en promedio en presentar un mayor grado de discapacidad (EDSS 10) y aquellos con 3 ó más sistemas neurológicos afectados tardarían 13,5 años en presentar EDSS 10. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuenta con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 para aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. En Chile no se dispone de información epidemiológica con representatividad nacional. Un estudio de captura y recaptura realizado en la Región de Magallanes, señala una prevalencia de EM de 13, 4 por 100.000 [IC95% 10,5-16,3] con una mediana de edad del diagnóstico de 27 años (media 28 años, rango 11-52); el 67% correspondieron a mujeres. Otro estudio realizado en la ciudad de Santiago, reportó una prevalencia de 11,7 por 100.000 habitantes (publicación original no disponibles). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Entre los tratamientos evaluados existen anticuerpos monoclonales como alemtuzumab y ocrelizumab, esteres, bloqueadores de canales de calcio e inhibidores de la síntesis de piridina, que ejercen la inmunomodulación mediante variados mecanismos de acción. Alemtuzumab: Alemtuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética. Ocrelizumab: Ocrelizumab se encuentra en estado de evaluación en el ISP. Sin embargo, cuenta con aprobación en el FDA para pacientes con recaídas y formas progresivas primarias de EM. Fampridina: Fampridina está indicado para la mejora sintomática de la capacidad de caminar en pacientes adultos con EM que han demostrado mejoras después de 8 semanas de tratamiento. Teriflunomida: Teriflunomida está indicado para el tratamiento de pacientes con formas reincidentes de EM a fin de reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas y demorar la acumulación de la discapacidad física. Dimetilfumarato: Registro e Indicación Dimetilfumarato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: No existe cura para esta enfermedad. El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y ayudar a la persona a valerse por sí mismo por el mayor tiempo posible. Durante los últimos años se han desarrollado y están disponibles tratamientos farmacológicos que incluyen interferón beta, glatiramer, teriflunomida, dimetilfumarato, natalizumab, fingolimod, alemtuzumab y mitoxantrona entre otros que se encuentran en fase de desarrollo. En conjunto con estos medicamentos que buscan modificar la enfermedad, existe tratamiento sintomatológico. Usualmente se recetan bloqueadores de la dopamina que ayudan a reducir los síntomas y controlar los movimientos involuntarios. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes podrían necesitar de asistencia y cuidadores. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Una revisión sistemática realizó una búsqueda de evidencia de Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) que compararan la efectividad de la teriflunomida (dosis de 7 ó 14 mg/día), asociada o no a interferón beta con placebo u otros medicamentos modificadores del curso de la enfermedad. En la búsqueda de evidencia realizada en esta revisión sistemática sólo fueron seleccionados dos ensayos clínicos que cumplían con los requisitos de búsqueda y sólo uno de ellos (TEMSO) comparó la teriflunomida con placebo. El estudio TEMSO es un ECA doble ciego que comparó la efectividad de teriflunomida (dosis de 7 ó 14 mg/día) con placebo en 1.088 pacientes con EM que fueron seguidos por un total de 108 semanas. Para dimetilfumarato se encontró una revisión sistemática del año 2014, que incluyó 2 ECAs fase III: DEFINE y CONFIRM. El estudio DEFINE incluyo un total de 1.234 pacientes y el CONFIRM incluyo un total de 1.417 pacientes en total. Ambos estudios compararon la efectividad de dimetilfumarato en dosis de 240 mg comparado con placebo. El outcome primario medido en ambos estudios fue el número de pacientes que presentaron una recaída luego de 24 meses de tratamiento. En el caso de alemtuzumab no se identificaron revisiones sistemáticas por lo que se realizó búsqueda de estudios primarios. Se encontró un ECA, que incluyo 667 pacientes en total. Se randomizó a una razón de 2:1. Este estudio no comparó alemtuzumab con placebo, ya que se consideró no éticamente correcto la comparación de un fármaco de segunda línea versus placebo al tratarse de pacientes refractarios al tratamiento de primera línea. El objetivo de este estudio fue medir la efectividad y seguridad del alemtuzumab en pacientes refractarios a primera línea de tratamiento, por lo que el grupo control fueron pacientes en tratamiento con INFB. Por su parte, en el caso de ocrelizumab existen estudios primarios publicados a principios de 2017. Estos estudios primarios gatillaron la aprobación por parte de la FDA de la indicación de ocrelizumab para el tratamiento de la EMPP y la EMRR. Debido a su reciente publicación, no se encontraron revisiones sistemáticas que incluyeran estos ensayos, por esta razón se analizaron 4 ECAs existentes sobre ocrelizumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.